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印度吉二代(印度Mylan 28片/盒)

admin2021-04-1429

印度吉二代(Myhep LVIR)是印度Mylan公司仿制的索非布韦+雷迪帕维复合片用于治疗丙肝药物。印度吉二代(Myhep LVIR)是由一个固定剂量丙肝病毒(HCV)NS5A 抑制剂(雷迪帕韦)和一种HCV 核苷酸类似物NS5B 聚合酶抑制剂(索非布韦)的组合复方。


印度Mylan公司生产的吉二代(Myhep LVIR)图册

迈兰吉二代.jpg


生产企业:印度Mylan Pharmaceuticals Pvt.Ltd.

规格:400mg×28片/盒

商标:Myhep LVIR

通用名:Sofosbuvir + Ledipasvir

有效期:24个月


药物相互作用研究

雷迪帕韦和索非布韦是药物转运蛋白P-gp 和BCRP 的底物而GS-331007 不是。P-gp 诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度,导致减低吉二代(HEPCINAT) 的治疗效应,和建吉二代(Hepcinat)不与P-gp 诱导剂使用[见警告和注意事项(5.1)]。抑制P-gp 和/或BCRP 药物共同给药可能增加雷迪帕韦和索非布韦血浆浓度不增加GS-331007 血浆浓度;吉二代(HEPCINAT) 可能与P-gp 和/或BCRP 抑制剂共同给药。雷迪帕韦不是索非布韦也不是对肝脏摄取转运蛋白OCT1,OATP1B1,或OATP1B3 底物。GS-331007 不是对肾转运蛋白底物,包括有机阴离子转运蛋白OAT1 或OAT3,或有机阳离子转运蛋白OCT2。

雷迪帕韦通过一种未知机制受试者氧化代谢减慢。在体外,未曾观察到可检测到雷迪帕韦被CYP 酶的代谢。未变化雷迪帕韦的胆道排泄是主要消除途径。索非布韦不是对CYP 和UGT1A1酶底物。预计没有通过CYP 或UGT1A1 酶介导的吉二代(HEPCINAT) 临床上意义的药物相互作用。表5 显示共同给药药物对雷迪帕韦,索非布韦,和GS331007 暴露的影响。

雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007 与阿巴卡韦和拉米夫定[lamivudine],或恩曲他滨[emtricitabine],利匹韦林[rilpivirine],和替诺福韦DF[tenofovir DF],或拉替拉韦[raltegravir]联用未观察到对雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007 药代动力学参数影响。

雷迪帕韦是一种药物转运蛋白P-gp 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加对这些转运蛋白底物药物共同给药的小肠吸收。雷迪帕韦是一种转运蛋白OATP1B1,OATP1B3,和BSEP的抑制剂只有在超过它们临床实现浓度。雷迪帕韦不是转运蛋白MRP2,MRP4,OCT2,OAT1,OAT3,MATE1,和OCT1 的抑制剂。雷迪帕韦的药物-药物相互作用潜能是主要地被限制至P-gp 和BCRP 的小肠抑制作用。在全身循环被雷迪帕韦临床上相关转运蛋白抑制作用预计不是由于它的高蛋白结合。索非布韦和GS-331007 不是P-gp,BCRP,MRP2,BSEP,OATP1B1,OATP1B3,和OCT1 药物转运蛋白的抑制剂,而GS-331007 不是OAT1,OCT2,和MATE1 的抑制剂。雷迪帕韦,索非布韦,和GS-331007 不是CYP 或UGT1A1 酶抑制剂或诱导剂。

在表6 中显示雷迪帕韦或索非布韦对共同给药药物暴露的影响。

用雷迪帕韦或索非布韦观察到对以下共同给药药物的药代动力学参数没有影响:阿巴卡韦,环孢素,达芦那韦/利托那韦,依非韦伦,恩曲他滨,拉米夫定,*********,或利匹韦林。

微生物学

作用机制

雷迪帕韦[Ledipasvir]是一种对病毒复制所需的HCV NS5A 蛋白抑制剂。耐药性选择在细胞培养物和交叉耐药性研究表明雷迪帕韦靶向NS5A 作为它的作用模式。索非布韦是一种对病毒复制所需HCV NS5B RNA-依赖RNA 聚合酶的抑制剂。索非布韦是一种核苷酸前体药物进行细胞内代谢形成药理学活性三磷酸鸟苷类似物(GS-461203),它坑通过NS5B 聚合酶被掺入至HCV RNA 和作用如同链终止剂,在一个生化分析中,GS-461203 抑制来自HCV 基因型1b,2a,3a of the 和4a 的重组NS5B 聚合酶活性有IC50 值范围从0.7 至2.6 μM。GS-461203 不是人DNA 和RNA 聚合酶抑制剂也不是线粒体RNA 聚合酶的抑制剂。可参考下面注释。

注:丙型肝炎病毒多聚蛋白转录后地被宿主和病毒蛋白酶处置成至少10 种不同的蛋白,被排列成以下顺序NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。NS2 裂解NS2和NS3 间位点;NS3/4A 丝氨酸蛋白酶裂解在NS3-NS4A,NS4A-NS4B,NS4B-NS5A 处位点,和NS5A-NS5B 连接点。非结构蛋白5B[Nonstructural protein5B(NS5B)]是在丙型肝炎病毒(HCV)中发现的病毒蛋白质。非结构蛋白[Nonstructural protein 3,NS3),也被称为p-70,是病毒非结构蛋白是丙型肝炎病毒多聚蛋白的70 kDa 裂解产物。其作用如同丝氨酸蛋白酶。现发现的药物第一组是直接针对病毒蛋白酶NS3/4A(蛋白酶抑制剂;以后缀-previr 命名),帕利瑞韦[Paritaprevir],Simeprevir(SMV),grazoprevir;第二组针对病毒RNA-依赖RNA-聚合酶NS5B (聚合酶抑制剂,以后缀-buvir 命名)索非布韦[Sofosbuvir],dasabuvir。第三组针对病毒蛋白涉及复制子NS5A 复合物的形成(NS5A-抑制剂,以后缀-asvir 命名)达卡他韦[Daclatasvir],雷迪帕韦[Ledipasvir],翁比他韦[ombitasvir],elbasvir

抗病毒活性

在HCV 复制子分析中,雷迪帕韦对来自基因型1a 和1b 全长复制子的EC50 值分别为0.031 nM和0.004 nM。雷迪帕韦对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5A 序列的中位EC50 值对基因型1a 为0.018 nM (范围0.009-0.085 nM;N=30)和对基因型1b0.006 nM (范围0.004–0.007nM;N=3)。与基因型1 比较对基因型4a,5a,和6a,雷迪帕韦有较低抗病毒活性,有EC50值分别为0.39 nM,0.15 nM,和1.1 nM。对基因型2a,2b,3a,和6e,雷迪帕韦有实质上较低活性,有EC50 值分别为21–249 nM,16–530 nM,168 nM,和264 nM。

在HCV 复制子分析中,对全长复制子来信基因型1a,1b,2a,3a,和4a,和来自基因型2b,5a,或6a 嵌合1b 复制子编码NS5B,索非布韦的EC50 值范围从14–110 nM。对来自临床分离株嵌合复制子编码NS5B 序列索非布韦的中位EC50 值,对基因型1a 为62 nM(范围29–128nM;N=67),对基因型1b102 nM(范围45–170 nM;N=29),对基因型229 nM(范围14–81 nM;N=15),和对基因型3a81 nM(范围24–181 nM;N=106)。在复制组分病毒分析中,索非布韦对基因型1a 和2a EC50 值分别为30 nM 和20 nM。在复制子细胞中索非布韦与雷迪帕韦联用的评价在减低HCV RNA 水平显示无拮抗作用。

耐药性

在细胞培养物

在细胞培养物对基因型1a 和1b 曾被选择对雷迪帕韦有减低敏感性HCV 复制子。在基因型1a 和1b 都有对雷迪帕韦减低敏感性伴随主要NS5A 氨基酸取代Y93H。另外,在基因型1a复制子中出现一种Q30E 取代。在基因型1a 和1b 二者中Y93H 位点-指向突变发生,以及在基因型1a 中Q30E 取代,赋予对雷迪帕韦高水平减低敏感性(在EC50 倍数变化大于1000-倍)。

在对多种基因型包括1b,2a,2b,3a,4a,5a,和6a 细胞培养物中曾选择出对索非布韦有减低敏感性的HCV 复制子。在被检查的所有复制子基因型对索非布韦减低敏感性是伴随主要NS5B 取代S282T。在8 种基因型复制子S282T 取代位点-指向突变发生赋予对索非布韦敏感性减低2-至18-倍。

在临床试验中

(1)基因型1

在3 期试验中接受吉二代(HEPCINAT) 受试者的合并分析中,37 例受试者(29 例有基因型1a 和8 例有基因型1b)由于病毒学失败(35 例有病毒学复发,2 例由于记录不遵守有对-治疗突破)对耐药性分析合格。基线后NS5A 和NS5B 深度测序数据(分析截止1%)是可得到受试者的病毒分别为37/37 和36/37。

在29 例基因型1a 病毒学失败受试者中,55%(16/29)受试者在失败时有病毒出现NS5A 耐药关联取代K24R,M28T/V,Q30R/H/K/L,L31M,或Y93H/N。这些5/16 例受试者还有在耐药性-关联氨基酸位置基线NS5A 多态性。在失败时检测到最常见取代为Q30R,Y93H 或N,和L31M。

在8 例基因型1b 病毒学失败受试者中,88%(7/8)在失败时有病毒出现NS5A 耐药关联取代L31V/M/I 或Y93H。这些3/7 受试者还有在耐药性-关联位置基线NS5A 多态性。在失败时最常见被检测到的取代是Y93H。

在失败时,38%(14/37) 的病毒学失败受试者在耐药-相关位置有2 个或更多NS5A 取代。在SOLAR-1 和SOLAR-2 试验(肝移植接受者或有失代偿肝病受试者),有基因型1 感染有24例病毒学失败(20 例复发者和4 例受试者实现HCV RNA在表型分析中,基线后分离株来自在失败时受试者包含显示对雷迪帕韦敏感性减低20-至>243-倍的NS5A 耐药关联取代。

在3 期试验(ION-3,ION-1 和ION-2 中伴以前索非布韦失败检测到治疗-出现NS5B 取代L159(n=1)和V321(n=2)的取代。此外,通过下一代测序,在HCV GT1a 治疗失败受试者曾低频检测到在NS5B 高度保守位置的取代D61G(n=3),A112T(n=2),E237G(n=2),和S473T(n=1)是在感染有。在一项肝移植前试验在有HCV GT1a 感染受试者以前描述过D61G 取代。目前对这些取代的临床意义不清楚。

从3 期试验的任何失败分离株没有检测到在NS5B 中索非布韦-关联耐药性取代S282T。在一项2 期试验在1 例用吉二代(HEPCINAT) 治疗8 周后的受试者在失败时检测到NS5B 取代S282T,L320V/I,和V321I 与NS5A 取代L31M,Y93H,和Q30L 组合。

(2)基因型4,5 或6

对6 例感染有HCV 基因型4 复发受试者(研究1119 和ION-4,N=3),基因型5(研究1119,N=2)或基因型6 (ELECTRON-2;N=1)和用吉二代(HEPCINAT) 治疗共12 周进行耐药性分析。所有复发受试者有NS5A 测序数据(5/6)有预治疗NS5A 耐药-关联多态性(单个或组合在位置24,28,30,31 和58)。NS5A 耐药性取代(Y93C 或L28V)出现在两例基因型4 复发受试者治疗后患者还有治疗前NS5A 多态性是治疗后保留。有基因型4 HCV 感染复发者的两例有一个治疗前NS5B V321I 取代,它治疗后被保留。复发受试者的三例(对基因型4,5,和6 各1) 在复发时病毒有出现索非布韦耐药-关联取代S282T;基因型5 复发受试者也有出现核苷酸抑制剂取代M289I。

(3)交叉耐药性

雷迪帕韦对索非布韦在NS5B 中耐药性-关联取代S282T 是有完全活性而在NS5A 所有雷迪帕韦耐药关联取代对索非布韦是完全敏感。索非布韦和雷迪帕韦两者是对取代伴随耐药性对其他类别有不同作用机制的直接-作用抗病毒药是完全有活性,例如NS5B 非-核苷抑制剂和NS3蛋白酶抑制剂。NS5A 取代赋予耐药性对雷迪帕韦可能减低其他NS5A 抑制剂的抗病毒活性。尚未确定以前曾用其他包括一种NS5A 抑制剂方案治疗失败患者中雷迪帕韦/索非布韦的疗效。

(4)耐药关联取代的持久性

对耐药性-关联取代的持久性没有可得到数据。曾在有些患者中发现NS5A 耐药关联取代对其他NS5A 抑制剂持续共>1 年。不知道含雷迪帕韦或索非布韦耐药-关联取代病毒对出现或持久性的长期临床影响。

(5)基线HCV 多态性对治疗反应的影响

①基因型1

进行分析探索预先存在基线NS5A 多态性在耐药性-关联位置和复发率间关联。在3 期试验的合并分析中,通过群体或有一个15%频数阈值深度测序鉴定23%(370/1589)受试者的病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A 多态性(在NS5A 氨基酸位置24,28,30,31,58,92,或93从参比的任何变化)。

在研究ION-1 和ION-3 在未治疗过受试者其病毒在耐药性-关联位置处有基线NS5A 多态性,用吉二代(HEPCINAT)8 周治疗后复发率为6%(3/48)和12 周后为1%(1/113)。在耐药性-关联位置无基线NS5A 多态性受试者用吉二代(HEPCINAT) 治疗8 周后复发率为5%(8/167)和12 周后1%(3/306)。在经历治疗受试者其病毒在耐药性-关联位置有基线NS5A 多态性,用吉二代(HEPCINAT) 治疗12 周后复发率为22%(5/23)和24 周后为0%(0/19)。在经历治疗受试者的另一项研究(SIRIUS),在耐药性-关联位置有NS5A 多态性受试者用吉二代(HEPCINAT)+RBV 治疗12 周后0/15 (0%)复发与之比较用吉二代(HEPCINAT) 治疗24 周为2/15(13%)受试者复发。

在所有24 例受试者(N=20 有L159F+C316N;N=1 有L159F;和N=3 有N142T)有基线多态性伴随对NS5B 核苷抑制剂耐药性实现持续病毒学反应(SVR)。在3 期试验通过群体或深度核苷酸测序任何受试者基线NS5B 序列未检测到索非布韦耐药性-关联取代S282T。在SOLAR-1 和SOLAR-2 试验(有失代偿肝病肝移植接受者或受试者),用吉二代(HEPCINAT) 和RBV 治疗12 周后,在基因型1 受试者在耐药-关联位置有何无基线NS5A 多态性的复发率分别为7%(5/71)和5%(10/217)。

在3 期试验和SOLAR 试验,在基因型1a 有复发受试者中观察到特异性基线NS5A 耐药性-关联多态性为M28T/V,Q30H/R,L31M,H58D/P,Y93H/N,和在基因型1b 为L28M,L31M,A92T,和Y93H。在耐药性-关联位置有多个NS5A 多态性受试者似乎有较高复发率。

②基因型4,5 或6

来自基因型4-感染受试者HCV 序列的系统发育分析在研究1119(N=44)和ION-4(N=8)鉴定7种HCV 基因型4 亚型(4a,4b,4d,4f,4m,4o 和4r)。大多数受试者被感染有亚型4a(N=32;62%)或4d(N=11;21%);1 至3 例受试者被感染有其他基因型4 个亚型各1 个。有3 例受试者有亚型4r,其中2 例经历病毒学复发,和二者都有一个两个预治疗NS5A 耐药-关联多态性(L28M/V+L30R)。

来自在研究1119 中基因型5-被感染受试者HCV 序列系统发育分析显示几乎所有是亚型5a(N=39)与一例受试者在筛选或通过分析没有被鉴定的亚型。

来自在ELECTRON-2 基因型6-感染的受试者HCV 序列的系统分析鉴定7 种HCV 基因型6 亚型(6a,6e,6l,6m,6p,6q 和6r)。32%受试者有亚型6a 和24%有亚型6e。一至三例受试者被感染有其他亚型6l,6m,6p,6q,或6r。一例没有实现SVR12 受试者有亚型6l。

尽管数据受限制,基线HCV NS5A 耐药-关联多态性预期不影响当吉二代(HEPCINAT) 被用作推荐治疗HCV 基因型4,5,或6-被感染患者实现SVR 的可能性,根据在研究1119 和ELECTRON-2 观察到低病毒学失败率。对基因型4 在有病毒学失败受试者中观察到特异性基线多态性是L28M/V,L30R,和P58T;对基因型5 为L31M;和对基因型6 为Q24K,F28V,R30A 和T58P。在2/3 例基因型4 受试者有基线NS5B V321I 发生复发,一个多态性在一个位置伴随对索非布韦和其他核苷酸抑制剂治疗失败;这些两例受试者还有基线NS5A 耐药-关联多态性。对基因型5 和6,在有基线NS5B 多态性在位置伴随对索非布韦和其他核苷酸抑制剂耐药性受试者中实现SVR12 (在基因型5 N=1 有N142T;在基因型5 N=1 有M289I;在基因型6 N=15 有M289L/I)。在临床试验通过群体或深度核苷酸序列分析在任何有基因型4,5 或6 HCV 受试者的基线NS5B 序列中未检测到索非布韦耐药性-关联取代S282T。

(6)交叉耐药性

根据在细胞培养复制子研究观察到耐药性模式和期望HCV-被感染受试者,雷迪帕韦和其他NS5A 抑制剂间交叉耐药性。索非布韦和雷迪帕韦两者是对取代伴随耐药性对其他类别有不同作用机制的直接-作用抗病毒药,例如NS5B 非-核苷抑制剂和NS3 蛋白酶抑制剂是完全有活性。尚未确定以前曾用其他包括一种NS5A 抑制剂方案治疗失败患者中雷迪帕韦/索非布韦的疗效。


非临床毒理学

癌发生,突变发生,生育力受损

(1)癌发生和突变发生

雷迪帕韦:在体外或体内一组试验,包括细菌致突变型,用人外周学淋巴细胞染色体畸变,和体内大鼠微核试验,雷迪帕韦无遗传毒性。在6-个月rasH2 转基因小鼠研究雷迪帕韦没有致癌性。正在进行大鼠的致癌性研究。

索非布韦:在体外或体内一组试验,包括细菌致突变型,用人外周学淋巴细胞染色体畸变,和体内大鼠微核试验,索非布韦没有遗传毒性。在小鼠和大鼠用索非布韦进行2-年致癌性研究。雄性小鼠给予剂量至200 mg/kg/day 和雌性600 mg/kg/day,而雄性和雌性大鼠给予剂量至750 mg/kg/day。在小鼠和大鼠在最高测试剂量观察到药物-相关肿瘤发生率无增加,导致对主要循环代谢物GS-331007 的AUC 暴露约人在推荐临床剂量时暴露在雄性和雌性分别4-和18-倍(小鼠中)和8-和10-倍(大鼠中)。

(2)生育力受损

雷迪帕韦:雷迪帕韦对交配和生育力无不良效应。在雌性大鼠中,在母体暴露人在推荐临床剂量时暴露约3-倍时黄体和植入部位均数略微减低。在最高剂量水平无效应,在雄性和雌性中对雷迪帕韦AUC 暴露约人在推荐临床剂量时暴露分别5-和2-倍。

索非布韦:当在大鼠评价时索非布韦对胚胎-胎儿活力或对生育力无影响。在最高测试剂量时,对主要循环代谢物GS-331007AUC 暴露为人在推荐临床剂量时暴露的约5-倍。


临床研究

14.1 临床试验的描述

在四项试验在基因组1 HCV 单-感染受试者包括一项试验仅在经历治疗受试者有代偿硬化(Child-Pugh A),一项试验在基因组1 或4 HCV/HIV-1 共感染受试者,两项试验在基因组4,5或6 HCV 单-感染受试者和两项试验在基因组1 或4 HCV 被感染移植前受试者有失代偿硬化(Child-Pugh B 和C)或移植后有Metavir F0-F3 纤维化,代偿硬化,失代偿硬化或纤维化淤胆性肝炎(FCH)评价吉二代(HEPCINAT) 的疗效和安全性,如表7 总结[见临床研究(14.2,14.3,14.4 和14.5)]:

在这些试验中吉二代(HEPCINAT) 是经口给予一天1 次。对受试者无硬化或有代偿硬化接受利巴韦林(RBV),对体重低于75 kg 受试者RBV 剂量为1000 mg 每天或对体重至少75 kg 受试者1200 mg每天。在SOLAR-1 和SOLAR-2 研究对有失代偿硬化受试者,RBV 的起始剂量为600 mg 每天不管移植状态。RBV 剂量调整是按RBV 说明书进行。

临床试验期间在ION-3,ION-1,ION-2,SIRIUS 和ION-4 研究血清HCV RNA 值是用COBAS TaqManHCV 测试(版本2.0),为使用高纯系统或在ELECTRON-2,1119,SOLAR-1 和SOLAR-2 研究用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 测试(版本2.0)被测量。COBAS TaqMan HCV 测试(版本2.0)对使用高纯系统有一个定量低限(LLOQ)25 IU 每mL 和COBAS AmpliPrep/COBAS TaqmanHCV 测试(版本2.0)有一个LLOQ 15 IU 每mL。持续病毒学反应(SVR12)为主要终点和被定义为在治疗停止后12 周时HCV RNA 低于LLOQ。复发为一个次要终点,它被定义为HCV RNA 大于或等于LLOQ 有2 个连续值或在治疗后阶段期间最后可得到的治疗后测量实现治疗结束时HCV RNA 低于LLOQ。

二、在有基因型1 HCV 受试者中临床试验

未治疗过无硬化成年─ ION-3(研究0108)

ION-3 是一项在未治疗过非-硬化有基因组1 HCV 受试者随机化,开放试验。受试者以1:1:1比值被随机化至以下三个治疗组之一和按HCV 基因组(1a 相比1b)分层:吉二代(HEPCINAT) 共8 周,吉二代(HEPCINAT) 共12 周,或吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共8 周。

跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。647 例被治疗受试者中,中位年龄为55 岁(范围:20 至75);58%受试者为男性;78%为白种人;19%为黑种人;6%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:18 至56 kg/m2);81%有基线HCV RNA 水平大于或等于800,000 IU 每mL;80%有基因组1a HCV 感染;73%有非-C/C IL28B 等位基因(CT 或TT)。

表8 展示在ION-3 试验吉二代(HEPCINAT) 治疗的8 和12 周后对吉二代(HEPCINAT) 治疗组的SVR12。利巴韦林与吉二代(HEPCINAT) 未显示观察到SVR12 增加。所以,在表8 中未展示吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林。

吉二代(HEPCINAT) 的8-周治疗和吉二代(HEPCINAT) 的12-周治疗间治疗差别为–2.3%(97.5%可信区间–7.2%至2.5%)。有一个基线HCV RNA 低于6 百万IU 每mL 受试者中,用吉二代(HEPCINAT) 8-周治疗SVR12 为97%(119/123)和用吉二代(HEPCINAT) 12-周治疗为96%(126/131)。

在表9 中按基线病毒负荷展示复发率。

未治疗过成年有或无硬化─ ION-1(研究0102)

ION-1 是一项在865 例未治疗过受试者有基因组1 HCV 包括有硬化受试者随机化,开放试验评价12 和24 周用吉二代(HEPCINAT) 治疗有或无利巴韦林。受试者以一个1:1:1:1 比值被随机化接受吉二代(HEPCINAT) 共12 周,吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周,吉二代(HEPCINAT) 共24 周,或吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共24 周。按存在或缺乏硬化和HCV 基因组(1a 相比1b)被随机化分层。跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。865 例被治疗受试者中,中位年龄为54 岁(范围:18 至80);59%受试者为男性;85%为白种人;12%为黑种人;12%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为27 kg/m2 (范围:18 至48 kg/m2);79%有基线HCV RNA 水平大于或等于800,000 IU 每mL;67%又基因组1a HCV 感染;70%有非-C/C IL28B 等位基因(CT 或TT);和16%有硬化。

表10 展示对在ION-1 试验吉二代(HEPCINAT) 共12 周的治疗组SVR12。利巴韦林未显示增加用吉二代(HEPCINAT)观察到SVR12。因此,在表10 中未展示吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林。

以前-治疗过成年有或无硬化─ ION-2(研究0109)

ION-2 是一项用吉二代(HEPCINAT) 有或无利巴韦林在基因组1 HCV 感染的受试者有或无硬化用一个基于干扰素方案以前治疗失败,包括方案含一个HCV 蛋白酶抑制剂的随机化,开放试验评价12 和24 周治疗。受试者以一个1:1:1:1 比值被随机化接受吉二代(HEPCINAT) 共12 周,吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周,吉二代(HEPCINAT) 共24 周,或吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共24 周。按存在或缺乏硬化,HCV 基因组(1a 相比1b)和对以前HCV 治疗(复发/突破相比非反应)反应随机化分层。跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。在440 例被治疗受试者中,中位年龄为57 岁(范围:24 至75);65%受试者为男性;81%为白种人;18%为黑种人;9%为西班牙和拉丁美洲裔;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:19 至50 kg/m2);89%有基线HCV RNA 水平大于或等于800,000 IU 每mL;79%有基因组1a HCV 感染;88%有非-C/C IL28B 等位基因(CT 或TT);和20%有硬化。47%受试者以前聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗失败。这些受试者中,49%为复发/突破和51%为非-反应者。53%受试者以前聚乙二醇干扰素和利巴韦林与一种HCV 蛋白酶抑制剂治疗失败。这些受试者中,62%为复发/突破和38%为非-反应者。表12 展示对吉二代(HEPCINAT) 治疗组在ION-2 试验SVR12。利巴韦林没有显示增加用吉二代(HEPCINAT) 观察到的SVR12。因此,在表12 中没有展示吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林。

在有可得到SVR12 和SVR24 数据受试者(206/218),在ION-2 研究所有实现SVR12 受试者也实现SVR24。

在表13 和14 中对选定亚组展示SVR12 和复发率。

以前治疗过成年有硬化─ SIRIUS(研究0121)

SIRIUS 是在基因组1 HCV 感染的有代偿硬化用一个Peg-IFN + RBV 方案以前治疗接着被一个随后Peg-IFN +RBV + 一个HCV 蛋白酶抑制剂方案失败受试者中一项随机化,双盲和安慰剂-对照试验评价吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周或吉二代(HEPCINAT) 无利巴韦林共24 周的疗效。受试者以一个1:1 比值被随机化接受安慰剂共12 周接着吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周或吉二代(HEPCINAT) 共24 周。被按HCV 基因组(1a 相比1b)和对以前HCV 治疗反应(永未实现HCV RNA 低于LLOQ 相比实现HCV RNA 低于LLOQ)随机化分层。

跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。155 例随机化受试者中,中位年龄为56 岁(范围:23 至77);74%受试者为男性;97%为白种人;均数机体质量指数为27 kg/m2 (范围:19 至47kg/m2);63%有基因组1a HCV 感染;94%有非-C/C IL28B 等位基因(CT 或TT)。当用安慰剂一例受试者终止治疗,和没有被包括在疗效分析中。在用吉二代(HEPCINAT) +利巴韦林共12 周和吉二代(HEPCINAT) 共24 周无利巴韦林治疗的受试者SVR12 分别为96%(74/77)和97% (75/77)。所有5 例没有实现SVR12 受试者都复发。

三、 在有基因型4,5,或6 HCV 受试者中临床试验

下面是在基因型4,5,和6 HCV 人群试验描述,SVR12 和复发数据。在基因型4,5,和6 HCV人群试验在有些亚组结果是基于有限数量受试者,尤其是曽被以前-治疗过受试者和有硬化受试者。

(1)基因型4

在两项开放研究(研究1119 和ION-4),吉二代(HEPCINAT) 被给予共12 周至未治疗过和以前-治疗过受试者有基因型4 HCV 感染。研究1119 纳入44 例未治疗过或以前治疗过受试者有基因型4HCV,有或无硬化。ION-4 纳入4 例未治疗过和4 例以前治疗过受试者有基因型4 HCV 感染是与HIV-1 共感染,其中无人有硬化。

在研究1119 中,总体SVR12 率为93%(41/44)。根据以前HCV 治疗史和硬化状态SVR12 为相似。在ION-4 中,所有8 例受试者实现SVR12。

(2)基因型5

在开放1119 试验中,吉二代(HEPCINAT) 被给予共12 周至41 例未治疗过或以前治疗过受试者有基因型5 HCV 感染,有或无硬化。根据以前HCV 治疗史和硬化状态总体SVR12 为93%(38/41)。SVR12 为相似。

(3)基因型6

在开放ELECTRON-2 试验中,吉二代(HEPCINAT) 被给予共12 周至25 例未治疗过或以前治疗过有基因型6 HCV 感染,有或无硬化受试者。总体SVR12 为96%(24/25)。根据以前HCV 治疗史和硬化状态SVR12 为相似。单个复发的受试者早期终止研究治疗(在约周8 时)。

四、在有HCV 和HIV-1 共感染受试者临床试验

ION-4 是在用吉二代(HEPCINAT) 无利巴韦林在HCV 未治疗过和以前治疗过有基因型1 或4 HCV 感染是有HIV-1 共感染受试者中一项开放临床试验评价12 周治疗的安全性和疗效。经历治疗受试者以前曽用Peg-IFN + RBV,Peg-IFN + RBV + 一个HCV 蛋白酶抑制剂或索非布韦+RBV 治疗失败。受试者是用一个稳定HIV-1 抗逆转录病毒治疗包括恩曲他滨+ 富马酸替诺福韦酯[tenofovir disoproxil fumarate],与依非韦伦,利匹韦林或拉替拉韦给药。

335 例被治疗受试者中,中位年龄为52 岁(范围:26 至72);82%受试者为男性;61%为白种人;34%为黑种人;均数机体质量指数为27 kg/m2(范围:18 至66 kg/m2);75%有基因型1aHCV 感染;2%有基因型4 感染;76%有非-C/C IL28B 等位基因(CT 或TT);和20%有代偿硬化。55%受试者为经历治疗。

表15 展示在ION-4 试验吉二代(HEPCINAT) 12 周治疗后SVR12。

在有硬化受试者SVR12 率为94% (63/67)和在以前治疗过和有硬化受试者为98%(46/47)。在ION-4 试验在黑种人受试者复发率为9%(10/115),其中所有是IL28B 非-CC 基因型,和在非-黑种人受试者中无复发(0/220)。在ION-1,ION-2,和ION-3 HCV 单-感染研究,在黑种人受试者复发率为3%(10/305)和在非-B 黑种人受试者为2% (26/1637)。在研究期间无受试者有HIV-1 反跳。治疗期间CD4+细胞百分率没有变化。用吉二代(HEPCINAT) 治疗共12 周结束时观察到中位CD4+细胞计数增加29 cells/mm3。

五、在肝移植接受者和/或有失代偿硬化受试者中临床试验

SOLAR-1 和SOLAR-2 为两项开放试验评价12 和24 周用吉二代(HEPCINAT) 与利巴韦林组合治疗在HCV未治疗过和以前治疗过受试者有基因组1 和4 感染曽进行肝移植和/或有失代偿肝病。两项试验研究设计是相同。在这个试验中受试者被纳入根据肝移植状态和肝受损的严重程度在7组之一(见表16)。有一个CPT 评分大于12 受试者被排除。在每组内,受试者以一个1:1 比值被随机化接受吉二代(HEPCINAT) + RBV 共12 周或吉二代(HEPCINAT) + RBV 共24 周。在SOLAR-1 和SOLAR-2研究对受试者有失代偿硬化,不管移植状态开始RBV 剂量为600 mg 每天。按照RBV 说明书进行RBV 剂量调整。

跨越治疗组人口统计和基线特征被平衡。670 例被治疗受试者中,中位年龄为59 岁(范围:21 至81);77%受试者为男性;91%为白种人;均数机体质量指数为28 kg/m2 (范围:18 至49 kg/m2);分别94%和6%有基因组1 和4 HCV 感染;78%受试者以前HCV 治疗失败。

表16 展示对SOLAR-1 和SOLAR-2 在受试者有基因组1 HCV 用吉二代(HEPCINAT)+RBV 治疗共12 周的合并SVR12 率。吉二代(HEPCINAT)+RBV 用24 周观察到的SVR12 率与用12 周治疗观察到SVR12 率是相似。因此,在表16 中没有展示吉二代(HEPCINAT)+RBV 24 周的结果。

在12 周治疗有7 例有纤维化淤胆性肝炎受试者;和所有受试者实现SVR12。

在基因组4 HCV 移植后受试者无硬化或有代偿硬化用吉二代(HEPCINAT)+RBV 治疗共12 周(N=12),

SVR12 率是有基因组1 报道率相似;无受试者复发。在用基因组4 HCV 有失代偿硬化受试者

中得到的数据(移植前-和后)是不足为给药推荐,因此这些结果没有展示。


劝告患者阅读美国FDA-批准的患者说明书中的患者资料

一、严重症状性心动过缓当与胺碘酮共同给药

二、忠告患者对心动过缓症状例如接近昏晕或昏晕,眩晕或头重脚轻,倦态,乏力,过度疲劳,气短,胸痛,混乱或记忆问题立即寻求医学评价。

三、药物相互作用

告知患者吉二代(Hepcinat)可能与其他药物相互作用。忠告患者使用任何其他处方或非处方药或草药产品包括圣约翰草报告其卫生保健提供者。

四、妊娠

忠告患者用吉二代(Hepcinat)和利巴韦林组合治疗期间;和完成治疗后6 个月避免妊娠。告知患者在妊娠事件立即通知她们的卫生保健提供者。

五、给药

(1)劝告患者吉二代(Hepcinat)应按照定期给药时间表每天1 次有或无食物。

(2)告知患者重要是不要缺失或跳过剂量和在医生建议时间服用吉二代(Hepcinat)。

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