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色瑞替尼(印度NATCO公司 150mg×30粒/盒)

admin2021-04-1256

色瑞替尼(Ceritinib)用于经克唑替尼(crizotinib)治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。


印度natco公司生产的色瑞替尼图册


生产企业:印度natco公司

规格:150mg×30粒/盒;

商标:NOXALX

通用名(中文商标):ceritinib(赞可达 Zykadia)

英文名称:Ceritinib Capsules

有效期:24个月

贮藏:贮存温度不得高于25℃,在原始包装内存放。请将色瑞替尼置于儿童不能触及的地方。


主要成分:色瑞替尼

化学名称:5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺

分子式:C28H36ClN5O3S

分子量: 558.14

性状: 色瑞替尼内容物为白色至类白色粉末。


适应症

色瑞替尼适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


用法用量

每日一次,每次450mg,每天在同一时间口服给药,药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益,应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药,且距下次服药时间间隔12小时以上是,患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐,患者不应服用额外剂量,但应继续服用下次计划剂量。


药物过量

关于人体用药过量的报告有限。对所有药物过量的病例,应给予一般性支持治疗。


药物禁忌

对色瑞替尼任何活性成分或辅料过敏的患者禁用色瑞替尼。


注意事项

该部分数据反映了925名 ALK阳性NSCLC患者空腹条件下服用色瑞替尼 750 mg每日一次的安全性,汇总了7项临床研究的数据(与推荐剂量[与食物同服450 mg]类似的全身暴露量)。在一项剂量优化研究中(ASCEND-8)空腹服用750 mg 每日一次患者与食物同服450 mg 患者之间,除了所描述的胃肠道不良反应发生率降低,所描述的其他毒性发生率未见具有临床意义的差异。

胃肠道不良反应

空腹条件下接受色瑞替尼 750 mg治疗的患者中发生重度胃肠道毒性。在多项临床研究中接受色瑞替尼治疗的925例患者中,95%的患者发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛,其中14%的患者为重度病例(3级或4级)。36%的患者由于腹泻、恶心、呕吐或腹痛需要中断给药或者下调剂量,1.6%的患者停止治疗。

一项剂量优化研究(ASCEND-8)中89例应用推荐剂量(与食物同服色瑞替尼 450 mg)治疗患者76%发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛。大多数为1级事件(51%)。1例患者出现3级腹泻。没有患者出现需要剂量下调的腹泻、恶心、呕吐或腹痛;8%患者发生了需要至少1次中断给药的腹泻或恶心。

根据临床指征,给予患者标准监测及管理,包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度,按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用色瑞替尼。

肝毒性

接受色瑞替尼治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。在多项临床研究中接受色瑞替尼治疗的925例患者中,28%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高>5倍正常值上限(ULN),16%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高>5倍ULN。临床研究中0.3%的患者同时出现ALT/AST 大于3倍ULN和总胆红素大于2倍ULN且碱性磷酸酶小于2倍ULN。大约1.0%的患者由于肝毒性需要永久停药。

患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素),之后每月检测一次。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征进行更频繁的监测。基于药物不良反应的严重程度,按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用色瑞替尼或永久终止色瑞替尼。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

接受色瑞替尼治疗的患者可能出现重度、危及生命或致死性ILD/非感染性肺炎。在多项临床研究中,925例色瑞替尼治疗患者中有2.1%报告了ILD/非感染性肺炎。1.3%的患者报告了国家癌症研究所常见不良反应评价标准(NCI CTCAE)3或4级的ILD/非感染性肺炎,其中0.2%的患者报告了致死性事件。在多项临床研究中,10例(1.1%)患者因ILD/非感染性肺炎终止色瑞替尼。

监测患者出现的提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状(如呼吸困难,可伴有咳嗽和低热,X线胸片示弥漫阴影,低氧血症)。排除ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因,一旦诊断为治疗相关的任何级别的ILD/非感染性肺炎,患者应永久终止色瑞替尼。

QT间期延长

接受色瑞替尼治疗的患者可发生QTc间期延长,可能会导致室性心动过速的风险增加(例如尖端扭转型室性心动过速)或猝死。在多项临床研究中,919例患者中有6%的患者在基线后ECG评估时出现了至少1次的较基线大于60毫秒的QTc间期延长。空腹接受750 mg色瑞替尼治疗的大约1.3%患者中发现QTc间期大于500毫秒。一项药代动力学/药效学分析表明色瑞替尼可引起浓度依赖性的QTc间期延长。在多项临床研究中,0.2%的患者由于QTc延长终止塞瑞替尼治疗。

先天性长QT综合征患者应尽可能避免使用色瑞替尼。充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常或正在使用已知可延长QT间期的药物的患者,应定期监测心电图(ECG)及电解质。若患者出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能受损,应根据临床指征纠正其电解质水平。至少2次独立心电图(ECG)提示QTc间期>500毫秒的患者应暂停给药,直至QTc间期<481毫秒;如基线QTc≥481毫秒,则应恢复至基线水平,后按表1所示,在下调剂量后重新开始服用色瑞替尼。出现QTc间期延长伴尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者需永久终止色瑞替尼。

高血糖

接受色瑞替尼治疗的患者可能出现高血糖。在925例患者中,基于实验室检查结果,13%的患者出现了CTCAE 3或4级高血糖。患糖尿病和/或同时使用糖皮质激素的患者高血糖风险较高。色瑞替尼治疗开始之前监测空腹血清葡萄糖,之后根据临床指征定期监测。根据指征开始使用或优化降糖药物治疗。基于药物不良反应的严重程度,暂停色瑞替尼给药直至高血糖被充分控制,后按表1所示,以下调后的剂量重新开始服用色瑞替尼。如最佳治疗不能充分控制高血糖,则永久终止色瑞替尼。

心动过缓

接受色瑞替尼治疗的患者可能出现心动过缓。在925例患者中,1%出现新发窦性心动过缓(定义为每分钟心率小于50次)。1%的患者报告了心动过缓的药物不良反应。没有患者需要终止治疗,0.1%的患者由于心动过缓中断治疗,随后降低剂量。

色瑞替尼应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物(例如,β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及*********)联用。定期监测心率及血压。如发生不危及生命的症状性心动过缓,应暂停色瑞替尼直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm,评估合并用药,并调整色瑞替尼的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药,应永久终止色瑞替尼;如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药,则暂停色瑞替尼直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm,如合并用药能够调整或终止,则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm后,按表1所示,以下调的剂量重新开始服用色瑞替尼并密切监测。

胰腺炎

在接受色瑞替尼治疗患者中发生了胰腺炎。临床试验中有不到1%的色瑞替尼治疗患者报告胰腺炎,包括一例死亡。在多项临床研究中,7%的色瑞替尼治疗患者出现CTCAE 3~4级的淀粉酶升高,14%的患者出现CTCAE 3~4级的脂肪酶升高。色瑞替尼治疗开始之前监测脂肪酶和淀粉酶,之后根据临床指征定期监测。根据实验室异常的严重程度,暂停使用色瑞替尼,并以减低后的剂量重新开始用药,具体参见表1中描述。

对驾驶和机器操作能力的影响

色瑞替尼对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器,因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。


不良反应

最常见不良反应(发生率至少25%)为腹泻,恶心,转氨酶升高,呕吐,腹痛,疲乏,食欲减退和便秘。


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

育龄期女性

育龄期女性在服用色瑞替尼期间直至终止治疗后6个月应采取高度有效的避孕措施。

妊娠

孕妇使用色瑞替尼的数据较为有限。

基于动物研究及其作用机制,当孕妇服用色瑞替尼时,可能对胎儿造成伤害[见【药理毒理】]。孕妇中使用色瑞替尼的可用数据有限,不足以提供相关风险信息。在大鼠和家兔的器官发生期给予塞瑞替尼,当母体的血浆暴露低于人体推荐剂量时,可导致大鼠和家兔的骨骼异常增多。应告知孕妇色瑞替尼对胎儿的潜在危害。

如患者的病情并非一定需要使用色瑞替尼,应在妊娠期避免使用色瑞替尼。

哺乳

尚不清楚人乳汁中是否存在塞瑞替尼或其代谢物、塞瑞替尼对母乳喂养婴儿的影响或者其对母乳分泌的影响。由于潜在的严重不良反应,包括胃肠道不良反应、肝毒性、非感染性肺炎、心动过缓与胰腺炎,应充分考虑哺乳对孩子的益处和色瑞替尼治疗对女性患者的益处,决定是否停止哺乳或停止色瑞替尼治疗。

生育力

未针对塞瑞替尼对生育力的潜在影响进行正式的临床前研究。色瑞替尼导致男性和女性不孕的潜在风险尚不清楚。

二、老年用药

基于目前有限的相关安全性和有效性数据,65岁及以上的患者使用色瑞替尼无需进行剂量调整。无85岁及以上患者的相关用药数据。

三、儿童用药

未确认18岁以下儿童和青少年使用色瑞替尼的安全性和有效性。目前无相关数据。


药物相互作用

可能会增加色瑞替尼血浆浓度的药物

强效CYP3A抑制剂

与单独接受色瑞替尼治疗相比,健康受试者空腹服用450mg色瑞替尼联合酮康唑(每次200mg,每日两次,共14天),一种强CYP3A/P-gp抑制剂,导致色瑞替尼AUCinf和Cmax分别升高了2.9倍和1.2倍。通过模拟预测显示,联合服用降低剂量的色瑞替尼和酮康唑(200mg,每日两次)14天,达到稳态后色瑞替尼的AUC和单独服用色瑞替尼的稳态AUC相似。

应避免色瑞替尼治疗期间,同时使用强效CYP3A抑制剂。如果同时使用强效CYP3A抑制剂(包括但不限于利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、奈法唑酮)无法避免,则应将色瑞替尼的剂量减少约三分之一,并近似为150mg剂量规格的倍数。当停止给予CYP3A抑制剂后,恢复使用强CYP3A抑制剂之前的给药剂量。

P-gp抑制剂

体外研究数据显示,色瑞替尼是外排型转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。如果色瑞替尼与抑制P-gp的药物联合使用,可能导致色瑞替尼浓度升高。联合使用P-gp抑制剂时应谨慎,并小心监测不良反应。

可能会降低色瑞替尼血浆浓度的药物

强效CYP3A和P-gp诱导剂

与单独接受色瑞替尼治疗相比,健康受试者空腹服用750mg单剂量色瑞替尼联合利福平(每日600mg,共14天),一种强效CYP3A/P-gp诱导剂,导致色瑞替尼AUCinf和Cmax分别降低了70%和44%。色瑞替尼和强效CYP3A/P-gp诱导剂联合用药可降低色瑞替尼的血浆浓度。应避免同时使用强效CYP3A诱导剂;包括但不限于,卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、圣约翰草提取物(贯叶连翘)。联合使用P-gp诱导剂时应谨慎。

影响胃pH值的药物

抑制胃酸药物(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸药)可能改变色瑞替尼的溶解度,并降低其生物利用度,因为色瑞替尼的溶解度具有pH值依赖性,当体外pH值升高时,其溶解度降低。在一项健康受试者(N=22)的药物相互作用研究中,空腹服用单剂750 mg塞瑞替尼合用每日40 mg埃索美拉唑(一种质子泵抑制剂)连续给药6日降低了塞瑞替尼的暴露量(AUCinf和Cmax分别下降了76%和79%)。然而,在研究X2101患者亚组中,空腹条件下单剂750 mg 塞瑞替尼合用6天质子泵抑制剂对塞瑞替尼暴露量的影响小于健康受试者,表现为AUC(90% CI)下降了30%(0%,52%),以及Cmax(90% CI)下降了25%(5%,41%),并且在每日一次塞瑞替尼给药达稳态后对塞瑞替尼的暴露量的影响无临床意义。

另3项临床研究的亚组分析(N>400)进一步证实了上述结果,使用和未使用质子泵抑制剂的患者具有相似的稳态暴露量以及相似的临床疗效和安全性。

血浆浓度可能受色瑞替尼影响的药物

CYP3A和CYP2C9底物

体外研究数据显示,色瑞替尼竞争性抑制CYP3A底物咪达唑仑及CYP2C9底物双氯芬酸的代谢。并观察到对CYP3A的抑制具有时间依赖性。空腹服用每日750mg的色瑞替尼,其稳态Cmax值可能大于CYP3A和CYP2C9的Ki值,说明临床上使用的一定浓度的色瑞替尼可抑制由这些酶代谢的其它药物的清除。同时使用主要由CYP3A和CYP2C9代谢的药物时,可能需要减少色瑞替尼的给药剂量。应避免同时给予色瑞替尼和窄治疗指数的CYP3A底物(如阿司咪唑、西沙比利、环孢素、麦角胺、*********、匹莫齐特、奎尼丁、他克莫司、阿*********和西罗莫司)及窄治疗指数的CYP2C9底物(如苯妥英和华法林)。

CYP2A6和CYP2E1底物

基于体外研究数据,色瑞替尼在临床给药浓度下还可抑制CYP2A6和CYP2E1。因此,色瑞替尼和主要由这些酶代谢的药物同时使用,可能增加这些药物的血浆浓度。与CYP2A6和CYP2E1底物同时使用时应谨慎,并小心监测可能发生的不良反应。

也不能完全排除诱导除CYP3A4之外的其它PXR调节酶的风险。和口服避孕药同时使用可能会降低药物效果。

转运蛋白底物类药物

体外研究数据表明,临床相关浓度的色瑞替尼不抑制外排型转运蛋白BCRP, P-gp或MRP2、肝摄取转运蛋白OATP1B1或OATP1B3、肾有机阴离子摄取转运蛋白OAT1和OAT3、或有机阳离子摄取转运蛋白OCT1或OCT2。因此,并不太可能出现由于色瑞替尼抑制这些转运蛋白底物而造成的药物之间的相互作用。

药效学相互作用

有临床研究报告使用色瑞替尼的患者出现QT延长。因此,存在或可能出现QT间期延长风险的患者应谨慎使用色瑞替尼,包括服用抗心律失常药物的患者,如一类抗心律失常药物(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等),或三类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特),或其它可能导致QT间期延长的药物,如阿司咪唑、多潘立酮、氟哌利多、氯喹、卤泛曲林、克拉霉素、氟哌啶醇、*********、西沙必利和莫西沙星。联合使用这些药物时需监测QT间期。

与食物/饮料的相互作用

色瑞替尼应与食物同服。食物可增加色瑞替尼的生物利用度。

应告知患者避免进食葡萄柚和葡萄柚汁,因为这些食物可抑制肠壁CYP3A,并可能增加色瑞替尼的生物利用度。


药理作用

色瑞替尼(Ceritinib)是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断蛋白促进癌细胞的发展,对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用,用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者,能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比,色瑞替尼不抑制MET激酶的活性,但可抑制IGF-1(胰岛素样生长因子1)受体。

印度色瑞替尼(Ceritinib)


临床应用

早先NEJM报道,既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中,总体有效率为56%。研究人员还观察到,无论是否有ALK耐药突变,ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治疗的NSCLC患者中,中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中,包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者,无论是否出现ALK耐药突变,Ceritinib色瑞替尼高度有效。 无论从用药依从性还是现有的有效性结果来看,都将对辉瑞的新明星药crizotinib产生重大影响。


药物动力学

吸收

空腹条件下,患者单次口服色瑞替尼后,约在4~6小时达到血浆峰浓度(Cmax),曲线下面积(AUC)及Cmax在50~750 mg的剂量范围内与剂量成正比。尚未确定色瑞替尼的绝对生物利用度。

空腹条件下,色瑞替尼750 mg每日1次口服给药,约15日后达到稳态,3周后几何平均蓄积率为6.2。50~750 mg剂量每日1次重复给药,全身暴露以大于剂量比例的方式增加。

食物的影响

与食物同服时,色瑞替尼的全身暴露增加。一项在接受500 mg单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示,与空腹状态相比,高脂肪餐(约含1000卡路里及58克脂肪)可使色瑞替尼的AUC及Cmax分别升高73%及41%,低脂肪餐(约含330卡路里及9克脂肪)可使色瑞替尼的AUC及Cmax分别升高58%及43%。

在一项比较色瑞替尼随餐(大约100至500卡路里和1.5至15克脂肪)每日450 mg或600 mg相对于空腹状态每日750 mg的剂量优化研究A2112(ASCEND 8)中,,450 mg随餐组(N=36)稳态时观察到的全身暴露与750 mg空腹组(N=31)没有有临床意义的差异,稳态AUC和Cmax仅有小幅增加,AUC(90% CI)增加4%(-13%, 24%)和Cmax(90% CI)增加3%(-14%, 22%)。相反,与750 mg空腹组(N=31)相比,600 mg随餐组(N=30)的稳态AUC(90% CI)和Cmax(90% CI)分别增加24%(3%, 49%)和25%(4%, 49%)。色瑞替尼的最大推荐剂量为每天一次随餐口服450mg。

分布

在体外,约97%的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合,且在50ng/ml至10,000ng/ml范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。色瑞替尼750 mg剂量空腹单次给药后,患者的表观分布容积(Vd/F)为4230 L。和血浆相比,塞瑞替尼在红细胞的分布略多,体外平均血液/血浆浓度比为1.35。

体外研究表明色瑞替尼是P-糖蛋白(P-gp)而不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)或多耐药蛋白2(MRP2)的底物。色瑞替尼的体外表观被动渗透率较低。

大鼠动物实验显示色瑞替尼可穿过完整的血脑屏障,脑/血液浓度(AUCinf)比约为15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。

生物转化/代谢

体外研究表明,CYP3A酶为主要参与色瑞替尼代谢和清除的酶。

患者空腹口服750mg单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后,塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分(82%)。血浆中共检测到11种代谢产物,浓度均较低,每种代谢产物的AUC与血浆总放射性AUC之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示,色瑞替尼的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至O-去烷基化的塞瑞替尼。

消除

空腹条件下单次口服400~750mg色瑞替尼,几何平均表观血浆终末半衰期(T1/2)为31~41小时。口服日剂量为750毫克的塞瑞替尼达稳态后,其几何平均表观清除率(CL/F)(33.2升/小时)低于单次口服剂量为750毫克的塞瑞替尼的清除率(88.5升/小时),说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。

塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服750 mg放射性标记的塞瑞替尼后,91%的给药剂量可在粪便中回收(68%为母体化合物原形),而1.3%的给药剂量可在尿中回收。

特殊人群

年龄、性别和人种的影响

群体药代动力学分析显示,年龄、性别和人种对色瑞替尼暴露不会产生具有临床意义的影响。

肝损害患者

与肝功能正常的健康受试者相比较,重度(Child-Pugh C)肝损伤患者空腹单次口服色瑞替尼750 mg后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量(AUCinf)增加66%,非结合塞瑞替尼AUCinf 增加108%。

轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。

肾损害患者

色瑞替尼尚未在肾损害患者中开展研究。然而,现有数据显示,色瑞替尼极少通过肾脏进行消除(仅占单次口服给药剂量的1.3%)。

一项对345例轻度肾损害患者(60≤CLcr<90 mL/min)、82例中度肾损害患者(30≤CLcr<60 mL/min)和546例肾功能正常患者(≥90 mL/min)的群体药代动力学分析显示,轻度和中度肾损害患者中的色瑞替尼暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者(CLcr<30 mL/min)。

心脏电生理

在7项临床研究中评估了色瑞替尼导致OT间期延长的可能性。在925例接受色瑞替尼750mg每日一次空腹给药的的患者中,采集了单次给药后及稳态时的系列心电图数据,以评价色瑞替尼对QT间期的影响。对心电图数据的中心分析显示,12例(1.3%)患者新发QTc>500ms。58例(6.3%)患者的QTc相对基线延长>60ms。基于一项全球III期研究(研究A2301)平均稳态浓度下的QTc数据进行的集中趋势分析显示,空腹条件下色瑞替尼750 mg剂量,QTc双侧90% CI上限为15.3ms。一项药代动力学/药效学分析表明色瑞替尼所致QTc延长呈浓度依赖性。


药理毒理

一般毒性

在非临床动物模型中,毒性靶器官包括但不限于:胰腺、胆胰管/胆管、胃肠道及肝脏。在大鼠中,当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的1.5倍时,可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩;当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的5%及以上时,可见胆胰管及胆管坏死。在猴中,暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍及以上时,可见胆管炎及空泡化。当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍时,高发十二指肠微小坏死及出血;当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时,也可见上述毒性反应。

遗传毒性

Ames试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂,在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体,未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示,任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。

生殖毒性

在猴和大鼠一般毒性试验中,当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的0.5或1.5倍(根据人体推荐剂量的AUC计)时,雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,在器官形成期每日给予塞瑞替尼50mg/kg(低于人体推荐剂量时AUC的0.5倍),可见剂量相关的骨骼异常,包括骨化延迟和骨骼变异。

妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼2mg/kg(约为人体推荐剂量时AUC的0.015倍)及以上剂量,可见剂量相关的骨骼异常,包括骨化不全。当剂量≥10mg/kg/日(约为人体推荐剂量时AUC的0.13倍)时,试验动物可见低发生率的内脏异常,包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量≥30mg/kg时,试验动物可出现母体毒性和流产。此外,50mg/kg剂量时,可见死胎。

致癌性

塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。

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