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凡德他尼(阿斯利康AstraZeneca公司 300mg×30片/盒)

admin2021-04-1441

凡德他尼(Vandetanib)是由英国阿斯利康制药有限公司( AstraZeneca)研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2011年4月获美国FDA批准上市,商品名为Zactima。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌治疗药物,适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。一项随机、安慰剂对照的临床试验结果显示,凡德他尼可显著延缓局部晚期或转移性甲状腺髓样癌发生进展的时间。推荐的每天剂量为300 mg( 口服) ,当患者对药物产生耐受或不能忍受其毒性时则应停止治疗。该药最常见的不良反应是腹泻、皮疹、痤疮、恶心、高血压、头痛、疲乏、食欲减退和腹痛。其不良反应发生与剂量相关,在<300mg/d时,病人耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为300mg。


阿斯利康( AstraZeneca)公司生产的凡德他尼图册

凡德地尼.png


生产企业:阿斯利康( AstraZeneca)公司

规格:300mg×30片/盒;

商标:Caprelsa

通用名(中文名称)Vandetanib (凡德他尼)

英文名称:Vandetanib

有效期:24个月

贮藏:密封,在15-30℃条件下保存。


主要成分:凡德他尼

化学名称:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉

分子式:C22H24BrFN4O2

分子量: 475.35


适应症

不能手术切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。


用法用量

一、300mg/次,每天1次。

二、在严重毒性事件或QTc间期延长时可能需要减低剂量。

三、有中度和严重肾受损患者中开始剂量应减低至200mg。


药物过量

在用vandetanib过量事件时无特异性治疗和尚未确定过量的可能症状。因为半衰期19-天,不良反应可能不会很快解决。在临床1期试验中,用每天剂量高达600 mg治疗患者数有限和健康志愿者用每天剂量至1200 mg。健康志愿者研究在多次给药时和剂量高于300 mg观察到某些不良反应的频数和严重程度增加,如皮疹,腹泻和高血压。此外应考虑到QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的可能性。

伴随有症状不良事件药物过量将被治疗;尤其是,必须适当处理严重腹泻。在药物过量事件中,必须中断进一步vandetanib给药,和采取适当措施确保该不良事件不发生,即24小时内ECG测定QTc延长[见剂量和给药方法。


药物禁忌

有先天性长QT综合征患者不要使用。


注意事项

有长QT综合征患者不要使用vandetanib。

一、曾报道延长的QT间期、尖端扭转型室性心动过速和猝死。开始凡德他尼治疗后2-4周和8-12周、其后每3个月及剂量调整后,监测心电图、血清钾、钙和TSH水平。

二、曾观察到Stevene-Johnson综合征导致死亡。严重皮肤反应可能导致永远终止凡德他尼。

三、曾报道间质性肺疾病(ILD)导致死亡。出现急性或加重的肺部症状时中断凡德他尼。确诊为间质性肺病应终止。

四、曾观察到缺血性脑血管事件,出血,心衰,腹泻,甲状腺低下症,高血压和可逆性后脑白质脑病综合征。

五、凡德他尼用于妊娠妇女可引起胎儿损伤。建议妇女接受凡德他尼时和治疗后4个月时避免妊娠。

六、避免强CYP3A4诱导剂(如卡马西平,地塞米松,苯妥英,苯巴比妥,利福平,利福布丁,利福喷丁,圣约翰的草)。避免使用其他可以延长QT间隔的药物(例如,胺碘酮,丙吡胺,普鲁卡因胺,索他洛尔,多非利特,氯喹,克拉霉素,多拉司琼,格拉司琼,氟哌啶醇,匹莫齐特,*********,莫西沙星)。


不良反应

最常见药物不良反应(>20%)腹泻,皮疹,痤疮,恶心,高血压,头痛,疲乏,食欲减退和腹痛。

最常见实验室异常(>20%)是钙减低,ALT升高和血糖降低。


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

在非临床研究中,vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠给药后幼畜血浆中发现。由于药物长半衰期Vandetanib转运至乳腺乳汁导致在幼畜中相对地恒定暴露。不知道此药是否被排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自vandetanib 的潜在严重不良反应,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。

二、老年用药

总共,18%髓样甲状腺癌用vandetanib治疗患者是年龄65岁或以上,和3%为75岁和以上。老年和较年轻患者间未观察到安全性和疗效中总体差别。超过65岁患者无需调整起始剂量。年龄超过75岁患者资料有限。

三、儿童用药

尚未确定vandetanib在儿童患者中的安全性和疗效。


药物相互作用

应避免Vandetanib与强CYP3A4诱导剂药物的给药[见剂量和给药方法和药物相互作用]。

应避免Vandetanib与抗心律失常药物的给药(包括,但不限于胺碘达隆[amiodarone],达舒平[disopyramide],普鲁卡因胺[procainamide],索他洛尔[sotalol],多菲菜德[dofetilide])和可能延长QT间期其他药物(包括但不限于氯喹[chloroquine],克拉霉素[clarithromycin],多拉司琼[dolasetron],格拉司琼[granisetron],氟哌啶醇[haloperidol],*********[methadone],莫西沙星[moxifloxacin],和匹莫齐特[pimozide])[见药物相互作用]


临床试验

【临床肿瘤学杂志】发表的一项研究表明,与只对EGFR有抑制作用的吉非替尼相比,凡德他尼能有效地延长非小细胞肺癌(NSCLC)病人的无进展生存期。

在这项由美国洛杉矶Cedars-Sinai癌症中心的RonaldB.Natale医生主持的二期临床试验中,临床研究比较了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效,与吉非替尼相比,凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间,分别为8%和1%,11.9周和8.1周,(P=0.011)。在临床试验中如果病人病情进展或不能耐受毒性,允许其改变治疗方案。试验结果表明,用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%,而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%,预计中位总生存期由凡德他尼→吉非替尼为6.1个月,而由吉非替尼→凡德他尼为7.4个月。


药理作用

Vandetanib是一种激酶抑制剂。体外研究曾显示Vandetanib抑制剂酪氨酸激酶包括表皮生长因子受体(EGFR),血管生长因子受体(VEGFR),转染期间重排(RET),蛋白激酶6(BRK)的成员,TIE2,EPH受体激酶家族的成员,和酪氨酸激酶Src成员的活性。在体外血管生成模型中Vandetanib抑制内皮细胞迁移,增殖,生存和新血管生成。Vandetanib抑制在肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)-刺激的受体酪氨酸激酶磷酸化和内皮细胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。


药物动力学

在231例MTC患者每天口服给予300 mg剂量后进行一项vandetanib群体药代动力学分析。MTC患者中300 mg剂量时Vandetanib药代动力学特征是平均清除率接近13.2 L/h,平均分布容积接近7450 L,和中位半衰期19天。

一、吸收

口服给予vandetanib后,吸收缓慢峰血浆浓度典型地在给药后中位6小时达到,范围4-10小时。多次给药时接近3个月达到稳态Vandetanib积蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影响。

二、分布

在体外Vandetanib与人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白结合与代表结合接近90%。来自结肠直肠癌患者暴露于300 mg每天1次稳态时体外体内血浆样品,平均蛋白结合百分率为93.7%(范围92.2至95.7%)。

三、代谢

口服给予14C-vandetanib后,血浆,尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。

四、消除

单剂量14C-vandetanib后21-天采集期内,在粪中回收接近69%而尿中44%。根据血浆半衰期预计剂量的消除缓慢和超过21天进一步消除。

在HEK293细胞中Vandetanib不是表达的hOCT2[人有机阴离子转运蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2细胞选择性OCT2标志底物14C-肌酐的摄取,平均IC50为接近2.1 μg/ml。

这较高于多次给予剂量300 mg 时的vandetanib血浆浓度(接近0.81 μg/ml)观测值。Vandetanib对肾消除肌酐的抑制左右提供对人受试者接受vandetanib中所见血浆肌酐增高的解释。


非临床毒理

一、癌发生,突变发生,生育力受损

未曾用vandetanib进行致癌性研究。

体外细菌回复突变(Ames)试验中Vandetanib无致突变性和在体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内大鼠微核试验中二者均无致染色体断裂。

根据非临床发现,用vandetanib处理雄性和雌性生育力可能受损。在一项雄性大鼠中生育力研究中,当为给药雌性与给予1,5,或20 mg/kg/day vandetanib雄******配(分别接近0.03,0.22,或癌症患者在推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.40倍)vandetanib对******或生育力率无影响。在20 mg/kg/day剂量时活胚胎数轻度减低和在>5 mg/kg/day剂量时植入前丢失增加。在一项雌性生育力研究中,动情周期趋向于增加不规则性,妊娠发生率略微减低和植入丢失增加。在大鼠重复毒性研究中,给予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推荐人用剂量时AUC的接近1.8倍)共1个月,在给药大鼠卵巢中黄体数减少。

二、动物药理学和/或毒理学

在一个伤口愈合动物模型中,小鼠给予vandetanib与对照比较曾减低皮肤断裂强度。这提示vandetanib显示但不能阻止伤口愈合。尚未确定终止vandetanib和随后需要的选择手术间适当间隔以避免受损伤口愈合的风险。

在一项用≥5 mg/kg/day vandetanib处理期间(分别接近癌症患者中推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-个月毒理学研究中观察到结节性肿块。在临床评估时早在13周触摸到肿块,在多个器官中观察到,和伴随出血或炎症发现。

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