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普纳替尼(Ponatinib)(Ariad公司 45mg×30片/盒)

admin2021-04-1429

普纳替尼(Ponatinib)是第三代多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2012年12月经美国FDA批准上市,用于治疗成人慢性粒细胞白血病(CML)、“费城染色体阳性”(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者,或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者,以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变(“T315I 突变”)的患者,该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。还用于治疗成人未使用过其他TKIs治疗的CML和Ph+ALL。它是目前唯一对Bcr-Abl激酶T315I 突变有效的上市药物。多靶点酪氨酸激酶抑制剂的典型代表药物有舒尼替尼、伊马替尼、索拉菲尼和伐他拉尼等。


Ariad公司生产的普纳替尼图册

普纳替尼.jpg


生产企业:Ariad Pharmaceuticals

规格:15mg×30片/盒;45mg×30片/盒

商标:Iclusig

通用名(中文名称)Ponatinib (普纳替尼 Iclusig)

英文名称:Ponatinib Tablets

有效期:24个月

贮藏:密封,在15-30℃条件下保存。


主要成分:普纳替尼

化学名称:3-(2-咪唑并[1,2-B]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺

分子式:C29H27F3N6O

分子量: 532.22


适应症

普纳替尼Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。


用法用量

一、45 mg有或无食物口服每天1次 。

二、对血液学和非-血液学毒性调整剂量或中断给药。


药物禁忌

明显药物禁忌,但有肝功能障碍、心脏功能障碍及血栓患者应慎用该药。


注意事项

一、充血性心衰:监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗。

二、高血压:监视高血压和临床有指针时治疗。

三、胰腺炎:每月监视血清酯酶; 中断或终止Iclusig。

四、出血:对严重出血中断Iclusig。

五、液体潴留:监视患者for 液体潴留; 中断,reduce,or 终止Iclusig 。

六、心律失常:监视心律失常的症状 。

七、骨髓抑制:血小板减少,中性粒细胞减少,和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig。

八、肿瘤溶解综合征:开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平。

九、伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔:在接受大型手术患者中短暂中断治疗。

十、胚胎-胎儿毒性:可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险。


不良反应

最常见非-血液学不良反应(≥ 20%)是高血压,皮疹,腹痛,疲乏,头痛,干皮肤,便秘,关节痛,恶心,和发热。血液学不良反应包括血小板减少,贫血,中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,和白细胞减少。


特殊人群用药

未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。


药物相互作用

CYP3A4 酶能促进普纳替尼的代谢,所以在用药期间,应避免同时使用强效CYP3A4抑制剂。


药理作用

普纳替尼(Ponatinib)在体外能有效抑制在FGFR1-4激酶的活性,其IC50值分别为2,2,18 和8nmol/L,在没有白细胞介素-3的细胞内,普纳替尼对抑制细胞FGFR1-4激酶表达的IC50值分别是24、8、8和34nmol/L,同时检测了在每个细胞中普纳替尼对FGFR1-4磷酸化的抑制作用,其IC50值分别是39、29、32 和39 nmol /L。检测了对子宫内膜、膀胱、胃和胸腺中多个细胞系FGFR的抑制作用,相对其他药物来说普纳替尼表现出了明显的药理作用,比如其在抑制子宫内膜AN3CA和MFE-296细胞增殖的GI50值为14和61nmol/L,这表明普纳替尼是一个强大的FGFR抑制剂。在小鼠肿瘤异种移植模型中,每天10mg/kg或30mg/kg,肿瘤抑制率分别是49%和82%。

普纳替尼能够抑制检测中所有的BCR-ABL突变株,抑制小鼠体内肿瘤细胞的BCR-ABLT315I,是一个治疗慢性粒细胞白血病的广泛活性的BCR-ABL抑制剂。普纳替尼抑制生长细胞表达的BCR-ABL本身或是其异变体,将普纳替尼作用于白血病患者的单核细胞后比正常细胞数量少500倍,普纳替尼也抑制BCR-ABLT315I的激酶活性和原发性慢性粒细胞白血病细胞的集落形成,SRC,FGFR,VEGFR和PDGFR家族激酶是各种恶性肿瘤潜在的靶点,普纳替尼能够抑制这些激酶,会是一个广泛治疗肿瘤的药物。

普纳替尼不仅在临床上能以有效的药物浓度抑制BCR-ABL自身和其突变体,而且在体外能有效抑制包括FLT3、KIT、纤维细胞生长因子受体1( FGFR1)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的活性,用包含这些受体活性形式的白血病细胞系进行实验,我们发现它能有效抑制受体的磷酸化和细胞的增殖,在急性髓细胞性白血病患者中普纳替尼抑制FLT3 -ITD突变体的活性达到30%,在MV4-11( FLT3-ITD+/+)急性髓细胞性白血病细胞中,普纳替尼在小于10nmol/L的浓度下就能抑制FLT3信号和诱导细胞凋亡,在MV4-11小鼠异种移植模型中,普纳替尼以剂量依赖性来抑制信号使肿瘤消退。在第一阶段临床试验中普纳替尼成功地抑制了难治性慢性粒细胞白血病患者BCR-ABL突变的功能,从发病率和FLT-ITD改变的重要性都能表明这种酶在白血病的发病机制。临床前研究也表明FLT3抑制剂能用来杀灭FLT3-依赖的白血病细胞。    


药理毒理

普纳替尼的说明书带有加黑框的警告,警示有致血管阻塞、心脏衰竭和肝毒性的风险。普纳替尼最常见的非血液学不良反应(≥20%)有高血压、皮疹、腹痛、疲乏、头痛、皮肤干燥、便秘、关节痛、恶心和发热。血液学不良反应包括血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和白细胞减少。

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