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布加替尼(brigatinib)(美国 ARIAD 30mg×180片/盒)

admin2021-04-1433

布加替尼(brigatinib)又译为:布吉他滨或布格替尼,研发代号:AP26113,是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日,布加替尼获美国FDA加速批准上市,用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白,从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中,布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此,它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。


美国 ARIAD公司生产的布加替尼图册

布加替尼.jpg


生产企业:美国 ARIAD公司

规格:30mg×180片/盒;

商标:Alunbrig

通用名(中文商标)brigatinib (布加替尼 )

英文名称:brigatinib Tablets

有效期:24个月


主要成分:布加替尼

化学名称:5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine

分子式:C29H39ClN7O2P

分子量: 584.10


适应症

用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌,且在克唑替尼(Crizotinib)治疗后病情出现进展或不耐受的患者。


用法用量

一、口服,每日一次,从每次90mg起始剂量开始服用,连续服用7日;

二、若无严重副作用或不耐受,7日后剂量调整为每日180mg,每日一次。

三、若因不良反应以外的其他原因(如漏服或用药后呕吐)导致暂停用药14日或14日以上,重新用药时,应先按每次90mg、每日1次,连用7日,再增至之前耐受的剂量。

四、应整片吞服,不可压碎或咀嚼,可与或不与食物同服。

五、治疗期间,要避免进食一些食物,也要避免服用可能会产生相互作用的一些药物,包括:葡萄柚,葡萄柚汁,酮康唑,利福平,苯妥英,圣约翰草和激素节育药物等。


药物禁忌


注意事项

如果没有通过最佳医疗管理进行充分控制,扣留布加替尼(brigatinib),则根据严重程度考虑减少剂量或永久停药。

胚胎 – 胎儿毒性:可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力,并使用非激素有效避孕方法

间质性肺病(ILD)/肺炎:9.1%的患者在推荐剂量下发生。监测新的或恶化的呼吸道症状,特别是在治疗的第一周。新的或恶化的呼吸道症状时扣留布加替尼(brigatinib)并及时评估ILD /肺炎。恢复剂量减少或永久停止布加替尼(brigatinib)。

高血压:2周后监测血压,然后在治疗期间至少每月监测一次血压。对于严重的高血压,扣留布加替尼(brigatinib),然后减少剂量或永久停药。

心动过缓:在治疗期间定期监测心率和血压。如果有症状,扣留布加替尼(brigatinib),则剂量减少或永久停药。

视力障碍:建议患者报告视觉症状。扣留布加替尼(brigatinib)并获得眼科评估,然后剂量减少或永久停止布加替尼(brigatinib)。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高:在治疗期间定期监测CPK水平。根据严重程度,扣留布加替尼(brigatinib),然后恢复或减少剂量。

胰酶升高:在治疗期间定期监测脂肪酶和淀粉酶水平。根据严重程度,扣留布加替尼(brigatinib),然后恢复或减少剂量。

高血糖:在开始布加替尼(brigatinib)之前评估空腹血清葡萄糖,并在治疗期间定期评估。如果没有通过最佳医疗管理进行充分控制,扣留布加替尼(brigatinib),根据严重程度考虑减少剂量或永久停药。

胚胎 – 胎儿毒性:可能导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力,并使用非激素有效避孕方法


不良反应

恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降、疲劳、头痛、发热、咳嗽、肌肉痛、关节痛、高血糖等。


特殊人群用药

一、孕妇及哺乳期妇女用药

哺乳妇女应停止哺乳或停药。

二、老年用药

布加替尼(brigatinib)的临床研究没有包括充分数量年龄65岁和以上患者以确定他们反应是否不同于较年轻患者。在ALTA中222患者,19.4%为65-74岁和4.1为75岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间未观察到在安全性或疗效中临床上相关差别。.

三、儿童用药

尚未确定在儿童患者中布加替尼(brigatinib)的安全性和疗效。


药物相互作用

其他药物对Brigatinib的影响

强CYP3A抑制剂: of 200 mg每天2次剂量的伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)与单次90 mg剂量的布加替尼(brigatinib)的共同给药增加brigatinib Cmax 21%和AUC0-INF 101%,相对于90 mg剂量布加替尼(brigatinib)单独给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。

强CYP2C8抑制剂:600 mg每天2次剂量的吉非罗齐[gemfibrozil](一种强CYP2C8抑制剂)与一个单次90 mg剂量的布加替尼(brigatinib)的共同给药减低brigatinib Cmax 41%和AUC0-INF 12%,相对于一个90 mg剂量的布加替尼(brigatinib)单独给药。吉非罗齐对brigatinib药代动力学的影响是没有临床意义和不知道brigatinib暴露减低潜在机制。

强CYP3A诱导剂:利福平[rifampin] 600 mg每天剂量 (一种强CYP3A 诱导剂)与一个单次180 mg剂量的布加替尼(brigatinib)的共同给药,相对于一个 180 mg剂量布加替尼(brigatinib)单独给药减低brigatinib Cmax 60%和AUC0-INF 80% [见药物相互作用(7.2)]。

P-gp和BCRP抑制剂:在体外研究提示brigatinib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。鉴于在体外brigatinib表现出高高溶解度和高通透性,P-gp和BCRP抑制剂是可能不像是增加brigatinib的血浆浓度。

其他转运蛋白:Brigatinib不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3),有机阴离子转运蛋白(OAT1,OAT3),有机阳离子转运蛋白(OCT1,OCT2),多药和毒素挤压蛋白(MATE1,MATE2K),或胆盐输出泵(BSEP)的底物。

Brigatinib对其他药物的影响

转运蛋白底物:在体外Brigatinib是一个P-gp,BCRP,OCT1,MATE1,和MATE2K的抑制剂. 所以,brigatinib可能有潜能增加这些转运蛋白共同给药底物的浓度。Brigatinib在临床上相关浓度不抑制OATP1B1,OATP1B3,OAT1,OAT3,OCT2或BSEP。

CYP底物:Brigatinib及其主要代谢物,AP26123,在临床上相关浓度不抑制CYP1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,或3A4/5。

Brigatinib,在临床上相关血浆浓度,通过孕烷X受体(PXR)的活化诱导CYP3A。Brigatinib在临床上相关浓度还通过相同机制可能诱导CYP2C酶。


临床试验

克服ALK突变体导致的对克唑替尼的抗性,具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍,对ALK突变体有很高的抗性,故而可以用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

临床研究结果证实,布加替尼联合抗EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼(AZD9291)的耐药,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

布加替尼不仅对T790M双突变非小细胞肺癌具有一定功效,而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性。因此,布加替尼很可能因为克服C797S突变耐药,而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”,用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的治疗。

对于已发生中枢神经系统脑部转移的患者,服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答,艾乐替尼则64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部应答率高达67%,脑部病灶中位无进展生存时间PFS达到18.4个月。


药理作用

Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂有在体外活性在临床上可实现浓度对多种激酶包括ALK,ROS1,胰岛素-样生长因子-1受体(IGF-1R),和FLT-3以及 EGFR缺失和点突变。Brigatinib 抑制的的自身磷酸化ALK和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3,AKT,ERK1/2,和S6在体外中和体内分析中的磷酸化。Brigatinib还抑制在体外表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖和显示EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植物生长剂量-依赖抑制作用


药物动力学

布加替尼(brigatinib)剂量90 mg和180 mg每天1次brigatinib几何均数(CV%)稳态最高浓度(Cmax)分别是552 (65%) ng/mL和1452 (60%) ng/mL,和相应的浓度时间曲线下面积(AUC0-Tau)为(57%) ng·h/mL和20276 (56%)ng·h/mL。布加替尼(brigatinib)的一个单次剂量和重复给药,brigatinib的全身暴露为剂量正比例跨越剂量范围60 mg(0.3倍批准80 mg的剂量)至240 mg(1.3倍批准的180 mg剂量)每天1次。在重复给药后均数积蓄比为1.9至2.4。

一、吸收

布加替尼(brigatinib)的单次口服剂量30至240 mg给药后,中位达峰浓度时间(Tmax)范围从1至4小时.

食物的影响

在健康受试者给予布加替尼(brigatinib)一个高脂肪餐后(约920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白)与过夜后空腹Cmax和AUC比较,对Brigatinib Cmax被减低13%与对AUC无影响。

二、分布

Brigatinib是66%结合至人血浆蛋白和在体外结合不是浓度依赖。血-与-血浆浓度比为0.69。 布加替尼(brigatinib) 180 mg的口服给药后每天1次,稳态时brigatinib的均数表观分布容积(Vz/F)为153 L。

三、消除

布加替尼(brigatinib) 180 mg的口服给药后每天1次,在稳态时brigatinib的均数表观口服清除率(CL/F) 为12.7 L/h和均数血浆半衰期为25小时。

四、代谢

Brigatinib在体外是主要地被CYP2C8和CYP3A4代谢。一个单次180 mg剂量的放射标记brigatinib对健康受试者的口服给药后,N-去甲基化作用和半胱氨酸结合作用是两个主要代谢途径。未变化的brigatinib (92%)和其主要代谢物,AP26123 (3.5%),是主要循环放射性组分。在患者中AP26123的稳态AUC为低于brigatinib暴露的AUC 10%。在体外代谢物,AP26123,比brigatinib被抑制的ALK有约3-倍较低效力。

五、排泄

一个单次180 mg剂量的放射性标记的对健康受试者的口服给药后,在粪中回收给予剂量的65%和在尿中回收给予剂量的25%。在粪和尿中未变d化brigatinib分别代表总放射性的41%和86%。


非临床毒理

未曽用brigatinib进行致癌性研究。

在一项大鼠在体内哺乳动物红细胞微核用brigatinib治疗导致染色体损伤,但在Ames或体外哺乳动物染色体畸变测试不致突性。

没有用brigatinib 进行专门动物生育力研究。观察到睾丸毒性在重复给药动物研究在剂量导致暴露低为0.2倍暴露在患者在180 mg剂量。在大鼠中,发现包括睾丸,精囊和前列腺重量较低,和睾丸小管退行性变性;在3个月恢复阶段期间这些效应没有可逆。在猴中,发现包括睾丸大小减低与精子发生低下的显微镜证据在一起;在恢复阶段期间这些效应是可逆的。

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